近日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准NantHealth公司Omics Core平台的 510(k) 申请。Omics Core是一种基于全外显子测序的体外诊断产品，可检测癌症组织中的总体肿瘤突变负荷（TMB）和468个癌症相关基因的体细胞突变。这是美国FDA批准的首个检测实体瘤中总体TMB的全外显子组体外诊断产品，对癌症的临床诊断和治疗具有里程碑意义。
据悉，NantHealth研究团队根据纪念斯隆·凯特琳癌症中心的MSK-IMPACT下一代基因检测分析平台对Omics Core进行了验证，并基于此向FDA提交了申请。值得注意的是，Omics Core产品与MSK-IMPACT 468基因检测不同，该产品可对来自患者癌症样本和匹配正常样本的19,396个蛋白质编码基因进行测序，靶向人类基因组的3,900万个碱基对（39 Mb），报告癌症样本的总体TMB以及468个癌症相关基因的体细胞突变，包括点突变、小片段插入和缺失。
FDA批准Omics Core平台的 510(k) 申请截图
Omics Core平台报告的总体TMB是基于全外显子组中体细胞非同义变体的总数，并通过计算基因编码区中检测到的所有体细胞、同义和非同义变体来估计突变率。通常，人们是根据基因panel测序中常用的TMB公式来推测总体TMB。NantHealth方面表示，通过联合分析癌症样本和匹配的正常样本，Omics Core平台可确定癌症样本中真实的总体TMB。同时，该平台可检测与MSK平台相同的468个癌症相关基因，其等位基因频率降低至2％，有助于指导医生进行癌症治疗决策。目前，TMB被认为是多种癌症类型的关键生物标志物，是预测患者对检查点抑制剂治疗反应的新兴生物标志物，可识别可能受益于免疫治疗的癌症患者。已有研究表明，与低TMB相比，高TMB患者的免疫治疗效果更好。
PatrickSoon-Shiong（黄馨祥）
NantHealth董事长兼首席执行官PatrickSoon-Shiong（黄馨祥）表示：“鉴于TMB在精准医学中的应用潜力巨大，因此利用更准确、更全面的分析方法进行TMB检测分析，可帮助使医生确定哪些癌症患者可以从免疫检查点抑制剂和免疫疗法中受益。我们的研发、监管和生物信息团队耗费近十年时间完善了这一检测。该平台可检测整个外显子组中的绝对突变数量，这些突变来自癌症样本和匹配正常样本的基因组。我们相信，与在有限基因组序列中广泛使用的TMB公式推测法相比，这种全面的诊断方法将提供更高的准确性。” NantHealth首席医学官SandeepBobby Reddy博士认为：“Omics Core是FDA授权的针对TMB的第一个全外显子组检测平台，标志着肿瘤学的分水岭。现在，临床医生可以通过癌症和正常样本的配对测序直接检测患者癌症样本中的突变，并且其获取的结果经过了充分验证，以支持更好的治疗决策。此外，全外显子组范围意味着我们可以鉴定出更多的新位点和新靶点，来支持新疫苗和新药的开发，还可以开发新的方法治疗此前无法治疗的靶点。”对于Omics Core平台的获批，ImmunityBio基因组学总裁Steve Benz博士表示：“有多个团队的研究结果，包括我们2018年在ASCO上的报告，都显示了进行全外显子组测序以检测总体TMB的重要性。当利用基于panel的方法推断时，我们得到的TMB值被高估了3倍，这可能导至医生为不太可能响应的患者开出超过限量的免疫检查点抑制剂。鉴于这些治疗方法高昂的成本以及发生不良事件的可能性，尽可能准确地确定最适合接受某种治疗的患者人群至关重要。”ImmicityBio首席科学官ShahroozRabizadeh博士认为：“利用全外显子组测序确定TMB是定义新表位（neoepitopes）的第一步。这些独特的肿瘤突变可被T细胞识别并引发免疫抗肿瘤反应。高TMB的患者通常具有更多的新表位，这些新表位可将杀死癌症的T细胞吸引到肿瘤微环境中。根据全外显子组TMB中鉴定的新表位可以开发针对新的疫苗，这些疫苗可用于目前有限基因组测序未覆盖的> 95％的蛋白质编码基因，以及尚未被药物直接靶向的> 99％的基因。Omics Core在TMB报告中的分析性能和有效性而获得的认可，为精准癌症免疫治疗时代开启了新篇章。”需要注意的是，Omics Core检测可提供体细胞突变和TMB信息，可供合格的医疗保健专业人员根据专业准则使用，并不是确定或规定性地指导使用任何特定的治疗产品。
TMB是免疫治疗一个潜在的泛肿瘤生物标志物。在肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等实体瘤中，高TMB患者的应答更好，生存获益也更持久。虽然癌症组织全外显子测序是公认的检测TMB的金标准，但其测序成本较高、周期长，并且对肿瘤组织标本大小和标本的肿瘤组织含量有较高要求，因此在临床实践中难以广泛使用。2016年，FDA批准了两种基于CGP（Cancer Gene Panel）的NGS检测方法用于检测组织TMB，即MSKCC的MSK-IMPACT™-468基因和Foundation Medicine的Foundation One CDx™-324基因。已有研究结果显示，基于CGP的NGS检测方法与使用WES检测方法得到的结果高度一致。本次FDA批准的针对TMB的基于全外显子测序的体外诊断产品，或为癌症的临床诊断和治疗带来新的发展契机。相信随着研究的不断深入，与TMB配套的分子诊断技术或将迎来良好的发展。
