21世纪是医学检测飞速发展的时代，其中检测技术日新月异，加上国家医疗保障政策逐渐完善，体外诊断（IVD）行业得到了迅猛发展，已经成为医疗市场最活跃的行业之一 分子诊断已成为体外诊断的重要组成部分，在遗传性疾病、感染性疾病的诊断，以及肿瘤诊断方面具有独特的优势和价值。基于分子诊断学早期和快速诊断，高特异性和高灵敏度等特点，它已成为临床检验诊断学的发展方向。
行业概述 Industry Overview 体外诊断IVD指将样本从人体中取出后进行检测而获取临床诊断信息，进而判断疾病或机体功能。 生化诊断主要用于测定糖、脂肪、蛋白质等生化指标，是最早实现自动化的检测手段，发展较为成熟，在国内市场基本完成国产替代，年增长率在10%以下；免疫诊断在于化学发光等领域，年增长率在15-20%。分子诊断作为精准医疗的技术基础，目前处于成长期，年增长率大于25%，是行业增长最快的子行业。 ⬆中国体外诊断市场份额分布结构 分子诊断的特性 Characteristic 应用分子生物学方法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出诊断的技术。具有特异性强、灵敏度高、窗口期短的优势，可进行定性定量检测。 ⬆在这些技术中，聚合酶链式反应（PCR）是最成熟、应用最广泛的技术，在占据分子诊断技术市场的最大份额，达40%。三甲医院的检验科和中心实验室都有配备，且检验技术人员熟悉其技术操作，因此基于PCR技术的诊断试剂盒能在销售终端和客户无缝连接。 分子诊断的发展历程 development history 1 从分子诊断的发展历程分析，可将分子诊断分成三个阶段，1978年简悦威等应用液相DNA分子杂交成功地进行了镰形细胞贫血症基因诊断，标志着分子诊断的诞生。 2 1985年Kary Mullis发明PCR技术，使基因诊断从DNA水平发展到RNA水平标志着分子诊断进入了第二阶段。应用领域扩展到临床应用、商品检疫、法医鉴定等领域。 3 1992年美国Affymetrix公司制造出第一张基因芯片标志着分子诊断进入生物芯片阶段。分子诊断开始从关注单个基因转向关注整个人类基因组，成为分子诊断中最尖端的技术。 分子诊断产业链现状 Current situation of industrial chain ⭕ 分子诊断产业链分为上中下游。上游是原料供应商，包括诊断酶、引物、反转酶、探针等生物制品和精细化学品，以及提取介质材料； ⭕ 中游是分子诊断试剂和仪器制造商，包括罗氏、赛默飞、达安基因、科华生物等； ⭕ 下游是使用仪器或试剂的用户，包括医院、第三方医学实验室、血站、体检中心等； 上游：原材料 国内对于上游的原料价格没有定价权，技术被国外巨头垄断 能提供分子诊断试剂上游原材料的厂商少，主要是由国外几个巨头企业，如罗氏诊断等，因技术难度高，国内企业只能做代理（上海起发，上海拜力生物等），在原料领域国内企业短期难有突破，定价权被外资品牌牢牢把控。国内分子诊断原材料研发基本空白。以分子诊断为主业的公司供应商，之江生物、致善生物、益善生物采购的分子诊断原材料/产品均来自于国外品牌，且采购占比均达 20%以上。 中游：试剂和仪器 1：试剂 ⬇核酸检测试剂盒国内外厂家对比 分子诊断中游主要是分子诊断试剂和仪器两类产品的研发、生产和销售，国内试剂发展较为迅速而国产仪器占比相对较小，分子诊断试剂基本已经国产化。从数量来看，HBV（乙肝病毒）、HCV（丙肝病毒）、HIV（艾滋病毒）等常见病毒的核酸检测试剂国内生产厂家数均远大于国外厂家。在核酸检测试剂盒方面，目前主要应用在传染病、性病、优生优育、肿瘤、遗传病等领域。 2.仪器 分子诊断仪器主要包括：核酸提取仪、PCR 扩增仪、核酸分子杂交仪、基因芯片仪和基因测序仪等。 ✴PCR 扩增仪国产品牌正迎头赶上 ✴核酸分子杂交仪和基因芯片仪全部国产化 ✴基因测序仪国产化刚起步，值得期待 ▶相比于国外品牌，国产PCR仪普遍价格更低，性能也能达到外资品牌的水平。在通量，处理时间方面，国产仪器普遍优于国外仪器。在价格方面，国产仪器较国外品牌更为实惠。CFDA 共批准了 5 家PCR仪厂商，全部为国内品牌，仪器价格普遍在 8000 - 12000 元之间。 ▶而基因测序仪器属于高技术含量设备，技术壁垒极高，升级迅速，目前被国际巨头垄断，国内企业包括华大基因、华因康等多家企业均在试水。以国内的基础工业和科研创新水平，短期内要直接挑战测序仪器还为时尚早，但由于外资垄断所带来的采购试剂和测序仪器的高昂成本对国内下游企业产生了沉重的压力，因此部分领先企业开始和国际测序企业合作，合作生产测序仪（类似于贴牌），典型代表如与ThermoFisher合作的华大基因、与Illumina合作的贝瑞基因、安诺优达。 下游：服务 1. 独立诊断实验室 4大独立诊断实验室（金域、迪安、艾迪康和达安）市场占有率超过 65%，目前我国医学独立实验室主要提供的是常规检测，以 PCR、病例检测为代表的特殊检测项目不多，而美国医学独立实验室以特殊检测项目为利润重点。相比上游与中游业务，基因检测服务将长期持续被国内企业主宰，国内企业不仅在渠道、服务和医院资源方面有巨大优势，还因为基因检测服务掌握大量遗传资料，属于敏感领域，国外企业也难以涉足，这也是国内企业在基因检测服务领域能够取得快速发展的原因之一。 2. 血液筛查核酸检测（NAT） （1）血筛核酸检测高效灵敏，替代酶联免疫法成趋势 ①“窗口期”缩短，降低输血传播疾病风险（eg.HBV乙肝病毒） ②检测灵敏度提高（PCR检测可达 10-12级别(ELISA灵敏度为 10-9级别） （2）政策支持血液筛查核酸检测技术的意志坚定，国产品牌值得期待 （3）市场空间达十亿级，科华、达安有望最先受益 血站每年的试剂使用量大，对产品的质量要求高，达安、科华从技术、研发、产品线等方面都领先于其他企业，因此有望最先享受血站血液筛查推广带来的利好。根据世界卫生组织统计，献血人数占一国人口总数的4%，即能满足全国临床用血的需要，我们预计在2030年能够实现国内献血人数达到全国总人口的4%，总献血人次约有5532万人，总市场规模约有19.36亿元。 分子诊断行业 发展驱动力 Power of Development Zone ✔ 随着人口老龄化的加剧与居民医疗保健意识的提升，居民对健康体检的诉求不断加大，进而推动由已病治疗向未病预防的医疗消费升级。自2010--2015年，中国体检市场规模由295亿元增加到940亿元，预计到2020年健康体检市场规模将有望达到2400亿元。根据世界卫生组织推算的数据显示，在疾病的早期阶段提供精准的诊断和筛查服务，其中每投入1元，可节省下后续治疗费用8.5元以及抢救费用100元的医疗支出。 ✔ 精准医疗是国家战略。中央印发的《分子诊断行业发展“十三五”规划》明确要求到2020年分子诊断行业将增加30%，并计划在2030年前我国精准医疗领域将投入600亿元。 分子诊断行业壁垒 Trade barriers 1. 本身局限性 🅾 低频率、高要求、服务周期长 2. 技术研发 🅾 跨专业应用、多技术融合、技术更新快 🅾 自主研发周期长、产品认证严格 🅾 行业研发设计人才供需失衡，无法满足用户个性化需求 🅾 行业设计与市场需求不符，交付给消费者的设计产品匹配性差 3. 资金 🅾 高投入（研发、生产、保存、运输、销售及售后） 🅾 高风险（研发失败风险、市场风险） 4. 供应链整合度低 🅾行业供应链涉及品类繁多，小型企业初期投入过大，难打价格战 5. 行业服务无序化 🅾 行业产品标准化程度低，服务质量很大程度上依赖于设计师等个人能力，难以形成规模化管理与复制 🅾 行业服务质量难以控制，导至质量问题频发，监管缺失，影响用户体验 🔳分子诊断产品具有跨专业应用、多技术融合、技术更新快等特点，综合了生物、化学、医学、计算机等多种学科的新技术，对企业的全面技术开发能力要求非常高。新产品的自主研发周期长、产品认证严格。研发产品从实验室下线之后还需进行小试、中试、临床试验等，需要2-3年时间。 🔳资金壁垒：其研发、生产、保存、运输、销售及售后的每一个环节都有较高的资金要求。在前期需具备很强的资金实力以支撑长时间的研发；在产品生产环节，必须投入较大的资金建造满足要求厂房及其他生产设施；在流通环节，由于产品都需要低温保存、冷链运输；在销售及售后环节，还需要企业投入较高的费用进行培训和技术支持服务。 🔳高风险主要是来自两个方面，一是研究开发失败的风险，二是市场风险，即研制出来的产品适应面不够广泛，市场容量太小，或者产品寿命周期太短，导至投资难以收回。 分子诊断行内主要企业 Major enterprises 国外 企业 1 罗氏诊断产品有限公司（1896年、瑞士） 在抗肿瘤、抗病毒、炎症、代谢和中枢神经系统等领域拥有一流的差异化药物，在全球体外诊断和基于组织的肿瘤诊断市场中享有领导地位，同时也是糖尿病管理领域的先驱者 2 雅培分子诊断有限公司 （1988年、美国） Vysis ALK荧光原位杂交（FISH）探针可检测出非小细胞肺癌患者的间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排 3 凯杰生物工程有限公司（1984年、德国） 全球领先的样本制备和分析技术的供应商 国内 企业 1 中山大学达安基因股份有限公司（1988年） 以分子诊断技术为主导的，集临床检验试剂和仪器的研发、生产、销售以及全国连锁医学独立实验室临床检验服务为一体。于2004 年8 月在深圳证券交易所挂牌上市 2 上海科华生物工程股份有限公司 （1981年） 主营业务涵盖体外诊断试剂、医疗检验仪器、真空采血系统等三大领域。2004 年7月在深圳证券交易所上市 3 港龙生物技术(深圳)有限公司（2001年） 目前主要产品有HPV PCR荧光检测试剂盒（高危型和低危型）、HPV PCR微板杂交捕获(MPHC)检测试剂盒、HPV分型基因芯片检测系统和乙型肝炎病毒(HBV)核酸扩增(PCR)荧光检测试剂盒 肿瘤分子诊断行业 市场趋势分析 Market trend analysis 肿瘤分子诊断市场规模预计将从2016年的65亿美元增长到2021年的111亿美元，年均增长率为9.1％。 液体活检 Liquid biopsy 监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤DNA(ctDNA)碎片和外泌体 丨检测灵敏性：癌症的不同类型和不同时期，其基因组变化不同，这种肿瘤异质性的差别决定了癌症在治疗上应采用不同用药策略 丨背景数据的收集：通过大数据收集的手段，构建起数据库，为癌症的诊断提供更多的参考依据 丨有效富集ctDNA 丨不适用于所有类型的肿瘤：血脑屏障会阻碍ctDNA进入血液（胶质母细胞瘤释放到外周血中的ctDNA极低） 丨良性体细胞基因突变随细胞衰老而增加 低水平ctDNA检测方法 ✔ 增加血样体积（晚期癌症患者不适用） ✔ 同时检测多种基因突变，然后确定一个基因突变数目的最低阈值来决定血浆样本是否为肿瘤阳性 ✔ 增强测序技术的分析敏感度 ✔ 富集特定长度的ctDNA片段，ctDNA片段（132-145个碱基对）通常比健康细胞释放的cfDNA片段（~166碱基对）小 有的液体活检可以同时检验患者是否携带18种单核苷酸位点变异（SNV），如果检测到的SNV数目超过2个，则将ctDNA样本定义为肿瘤阳性。 液体活检企业 1 华大基因 ⚫ 2014年8月“万人肿瘤基线研究计划”：通过采集大量人群的基因组等数据，绘制出不同性别、年龄段的肿瘤基线数据库，最终实现肿瘤的早期预防。 ⚫ 与新加坡液体活检创新企业ClearbridgeBioMedics公司进行了战略合作 ⚫从目前的企业实力来看，华大是唯一个能在CTC、ctDNA、外泌体三个方面全面覆盖液体活检的企业 华大从多年前就开始将大量的人力物力财力投入到肿瘤诊断和治疗相关方面的科研。2014年8月，华大健康发布“万人肿瘤基线研究计划”，意在利用海量数据来完成对数据的精准解读。其自身测序方面的优势和多年业内的营销影响力，通过采集大量人群的基因组等数据，绘制出不同性别、年龄段的肿瘤基线数据库，最终实现肿瘤的早期预防。 在市场化方面华大自2013年起就开展了肿瘤相关的各种临床检测服务，但是其技术手段仅限于ctDNA测序。随着近期CTC检测手段的不断进步，华大健康也瞄准了这一市场，与新加坡企业ClearbridgeBioMedics公司进行了战略合作。 2 贝瑞和康 ⚫ 自主研发的cSMART建库技术为其在富集血液中游离DNA和测序方面方面提供一定的技术优势 3 安诺优达 ⚫ 在数据产出、收集、分析的能力上有较强实力 4 诺禾致源 ⚫ 宣布与Life Technologies公司合作，共同建立符合标准的肿瘤临床检测实验室 分子诊断行业融资情况 Financing situation 图片来源见水印 2018年分子诊断行业共有62家企业完成了70笔融资，总额达231.93亿元，同2017年相比，总额增长766.1% 初创企业受资本青睐，技术类企业成为融资热点 图片来源见水印 2018年分子诊断行业融资轮次上，初创企业融资数量占51.4%，36家初创企业完成36笔A轮及以下融资，技术类企业占据优势 分子诊断学将成为21世纪检验医学的主题，分子诊断技术将朝着高效、准确、灵敏和无创的方向发展。21世纪是以生物技术为突出代表的生命科学的世纪，分子诊断学的技术优势和巨大潜力，随着人类基因组计划的完成和蛋白质组计划的启动，将极大的推动现代检验医学的发展，并在更深层次上揭示疾病的本质，指导临床诊断和治疗。
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