□孙嘉伟

今年9月，国家药监局发布新版《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（以下简称指导原则），2014年版指导原则同时废止。新版指导原则在“临床试验机构数量和要求”部分提出了中心效应的概念。虽然该概念在新版指导原则中被首次提及，但从多中心临床试验诞生之初，它就伴随出现。中心效应是临床试验常见并容易被忽视的偏倚。本文将从如何理解中心效应及影响，以及如何处理中心效应等角度进行简要介绍。

中心效应的概念及产生原因

由于参加临床试验的各研究中心在试验实施过程中或多或少存在方案偏离，如研究中心试验条件不一致、研究者对试验器械的操作不一致、受试者地域特征和依从性不一致、研究者对评价标准理解不一致等，使影响临床试验结果的因素在不同中心的分布不均衡，导致试验结果在各中心间有所差异，进而可能影响试验结论的外推。这种因中心间的异质性造成不同中心间差异的效应，就是中心效应。

中心效应产生的原因有很多，主要可以分为随机误差和系统误差两大类。其中，随机误差是不被人为因素左右的误差，如因气候原因导致入组受试者疾病谱在各中心间分布不一致等。系统误差大多是指在受试者选择、指标测量、手术操作、护理措施等方面产生各类偏倚，如在植入类医疗器械的临床试验中，不同中心术者操作熟练程度等差异造成中心间疗效不同等。

中心效应可能存在以下三种情形。

一是存在中心效应，各中心间相同组别的疗效各不相同，但组间的差异是一致的。如，01中心试验组的有效率为90%，02中心试验组的有效率为85%，03中心试验组的有效率为80%；而01中心对照组的有效率为80%，02中心对照组的有效率为75%，03中心对照组的有效率为70%。从该例子可以看出，各组间的差异都是5%。虽然存在中心效应，但并不影响试验结论的推断。

二是存在中心效应，各中心间相同组别的疗效各不相同，但组间差异的方向是一致的。如，01中心试验组的有效率为90%，02中心试验组的有效率为85%，03中心试验组的有效率为80%；而01中心对照组的有效率为80%，02中心对照组的有效率为80%，03中心对照组的有效率为65%。从该例子可以看出，各中心的疗效虽然都是试验组大于对照组，但各中心的疗效差异却不一样，中心效应的存在影响试验结论的外推。外推结论时应谨慎，需要考虑不同干扰因素的影响。

三是存在中心效应，各中心间相同组别的疗效各不相同，组间差异的方向也不一致。如，01中心试验组的有效率为90%，02中心试验组的有效率为85%，03中心试验组的有效率为80%；而01中心对照组的有效率为80%，02中心对照组的有效率为85%，03中心对照组的有效率为90%。从该例子可以看出，各中心的疗效数据不一致，有的中心试验组有效率大于对照组，有的中心试验组有效率小于对照组，各中心的疗效差异也不一样。这样的中心效应导致无法得出可信的试验结论。

中心效应的处理

在进行临床试验前，申办者应尽可能地识别可能存在的中心效应。中心效应的识别可以基于流行病学知识、医学知识、机构中心的调研、与研究者的访谈等方面。

识别出中心效应后，就需要在临床试验过程中尽可能地控制中心效应产生的影响。申办者应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人群差异、流行病学背景、病原微生物特性等因素，选择有代表性的机构开展临床试验。

试验开始前需要对研究人员进行培训，要求各研究中心的研究者规范操作；对于结果的检测或较为主观的判定，可设置中心实验室，安排人员统一读取结果；若在某些情况下，试验体外诊断试剂与对比试剂由于样本采集、处理、保存等差异导致不能使用同一份样本进行检测（如适用样本为拭子样本，但两种方法适用的拭子材质和保存液不同），两次采集样本的顺序可遵循随机原则等。

在试验总结报告阶段，应以科学合理的方法评估、处理、解释中心效应，分别报告各中心结果及总结果。

中心效应的统计分析

在条件允许的情况下，可以采用统计分析的方法对中心效应予以处理。若各中心相同组别的疗效不同但组间差异一致，可选择合适的统计分析方法进行分析。若各中心相同组别的疗效各不相同，无论组间差异的方向一致还是不一致，都不太可能使用统计分析方法排除中心效应的混杂。此时，结果解释时需非常谨慎。

若中心效应由随机误差引起，可以采用统计分析的方法予以处理；而如果中心效应是系统误差引起的，统计分析就无能为力。需要说明的是，由于绝大多数体外诊断试剂临床试验属于观察性研究中的横断面研究，设计类型几乎都是配对设计而非随机对照研究，所得结果只有一个灵敏度和特异度，没有对照组结果。因此，即便绝大多数体外诊断试剂临床试验存在随机误差导致的中心效应，也没有办法进行统计学处理。

总的来说，在体外诊断试剂临床试验中应尽可能识别并控制中心效应，而不是在试验结束后才考虑这个问题。

（作者单位：南京汇通医疗技术有限公司）（孙嘉伟）

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【来源：中国医药报】