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化学发光技术是体外诊断中信号检测的关键技术。科学含量和技术壁垒较高，仪器涉及微量加样、无损分离、化学发光、光学信号检测等技术，研发难度大。全球体外诊断行业的化学发光市场基本被罗氏、雅培、西门子、丹纳赫所垄断。
根据发光原理不同，市场上主要有电化学发光、直接化学发光及酶促化学发光三种主流技术。其中电化学发光是指发光分子在电极表面通过电化学反应而发光的现象。而电化学发光技术就是通过一系列机械、电子、化学、光学、信号传导等手段有效地控制电化学发光并定量地检测被检测分子的含量（浓度），从而获得检测对象与健康或疾病有关的生理信息。国际诊断巨头罗氏的产品正是采用该技术。直接化学发光技术是用化学发光剂直接标记外源抗原或抗体，与待测标本中相应的体内抗体或抗原偶合成对后，再通过一个与底物发生化学反应产生发光。发光强度的检测同样标志着对被检者特定抗体或抗原的定量检测。代表厂家有雅培、拜耳诊断（现被西门子收购）和国内的新产业生物等；酶促化学发光技术用酶作为催化剂，催化底物与发光物质化学反应产生发光，通过发光强度的检测对被测生物物质进行定量检测，代表厂家有DPC（被西门子收购）、丹纳赫和国内的迈瑞医疗、安图生物、迈克生物等。
数据来源：兴业证券 电化学发光技术将电化学发光与体外诊断技术相结合，充分显示其特质：灵敏度高、重现性好、检测线性范围宽等，同时由于不需要酶类标记物参与反应，试剂不受酸碱和温度影响，保存期更长。随着2016年罗氏的专利到期，国内已经开始出现采用电化学发光技术的厂家，北京联众泰克作为代表厂家之一，已于2018年获得了基于电化学发光技术的产品注册证。近日，我们获悉联众泰克的电化学发光免疫分析方法获得了中美两国的专利授权，对打破国外垄断实现国产化具有重大意义。为此，小桔灯网采访了北京联众泰克总经理、中国电化学发光技术发明人秦军博士和原美国IGEN公司电化学发光技术的原始开发者杨宏钧教授，围绕电化学发光，他们是如何思考的？ 秦军博士： 我们联众泰克公司的电化学发光的发明专利是2011年开始申请的，当时我们做过很多实验，数据显示比现有的电化学化学发光的效果更好，可以开发出新产品，就申请发明专利了，后来很顺利的通过国际PCT并且得到了中国、美国、韩国和日本等国的发明专利授权。这是一个里程碑事件，等于是国际认可了北京联众泰克的电化学发光技术。我们专利核心的新颖性和创造性在于，比传统的电化学发光效率高5-10倍。稳定性更好，性价比更高。 我曾经在罗氏诊断公司工作过5年时间，联众泰克的专利和罗氏收购的IGEN公司的专利是不同的。核心部件是联众泰克公司独有的。我们在发明专利申请时和去年都进行过全球专利检索。我们的专利是我司独有的技术。现在联众泰克的电化学发光仪器和试剂已经正式上市，产品广受好评。 如果要我说在专利申请和产业化之间哪个更难？我认为发明专利有一定偶然性，就是在庞大的研发数据中发现了一缕曙光，然后把它用在医疗上。产业化要比发明专利更难，比如我们的仪器UD90DT，有1300个零部件，包括光路、气路、电路、水路等等。硅胶管子和电线的硬度差距都可能会对结果有影响。关键控制点非常多。但是我们坚持8年只做一件事情并且精耕细作，才有现在精美的全自动电化学发光免疫分析仪和配套试剂上市。 不可否认，我司的成果是集体智慧的结晶，因为技术先进，在早期研制过程中，我们曾经遇到过很多的材料学难题，比如我司在仪器中用到了两种陶瓷，一种是硬质陶瓷、一种是多孔陶瓷。这两种陶瓷有不同的用途……我认为在中国搞研发，材料学难题会是耗时比较长的。 我是科技部专家库成员，常年评审一些项目，每每看到有材料学难题解决的项目，我就给他们打高分，这是科技兴国的基础呀。 为了把电化学产品产业化，我拜访了几乎所有中国和国际的电化学科研院所和专家，合作的专家有十几人，这个产品其实是一个集体智慧的结晶。我特别推荐杨宏钧博士，他是我的朋友和导师，也是北京联众泰克科技有限公司的科学顾问，他曾经是美国IGEN公司电化学发光技术原始开发者之一。关于罗氏电化学发光和美国IGEN公司的渊源可以让杨教授介绍。 杨宏钧教授： 电化学发光是我博士指导老师Allen J. Bard与Harvard大学的George M. Whitesides发明的一个专利。Bard教授是国际公认的“电化学之父”。在国际上、美国化学界都非常有名，他以前研究半导体光电化学。后期，提出了一个相反的思考就是把电能通过电化学反应转换成光能。他的这个设想在我们实验室实现了。我们发现一些过度金属的络合物就具有电化学发光的性能。典型的例子是三联吡啶钌。。 1986年， 德州大学的Allen J. Bard教授和哈佛大学的George M. Whitesides教授，联合申请了一个专利。众所周知，电信号的检测到微安、微伏（10-6）就已经很困难了，如果到纳安、纳伏（10-9）这个水平那噪音就更大了，所以得到的检测结果的灵敏度远远不够，但是光不一样，因为有光电倍增管的发明，单个光子都能被检测出来，所以检测光的灵敏度要比检测电信号的灵敏度要高很多，他们申请的专利的一个重要诉求就是可以应用电化学发光技术来检测微量的生物分子，如人体的抗原、抗体等免疫指标。这就是体外诊断行业中最重要的免疫诊断领域。 当时，IGEN公司立即买下了专利的独家产业化开发权，并招兵买马，开始正式投入到电化学发光技术产业化的进程中。但是，一个成功了的科研课题要实现产业化可不是一件容易的事。尽管IGEN的科研人员花了巨大的功夫来做技术开发，也取得一些显著的成绩，但是电化学发光检测仪总还是有这样那样的问题，总还是达不到诊断仪器的要求。转眼， 5年时间过去了，哪个创业公司能经得起5年光烧钱无产出的磨难？钱也快烧光了，第一台仪器还是没成功，公司面临着倒闭危机。那年也是美国经济很糟糕的一年，克林顿总统曾揶揄那年的美国经济是“stupid economics“。1991年年底我完成了博士学业，正需要找工作。IGEN公司给了我一份研究员的工作，我还“庆幸自己的好运呢“。一旦进入公司，才知道自己冒了一个多大的风险！既来之，则安之。我还是象在德州大学一样，起早摸黑，一天工作12小时以上。在Bard实验室里，我几乎接触了除了电化学发光以外的所有其他课题，就是没有碰过电化学发光。所以，我也是边学边干，边干边找问题，顺藤摸瓜，一个一个地寻找和解决原来存在的电化学问题、免疫反应问题、工艺流程问题、机械设计问题、电子线路问题等，最后，还编写了人机对话的软件，使仪器完全可以自动控制，可以连续操作，比较平稳地运行，整个团队花了6个多月的努力。到1992年6月底的时候，这台仪器就像回事儿了。电化学发光免疫检测仪就在当年8月份IVD产业的最大的一个年会——AACC上展出了！一经展出，就被德国宝灵格-曼汉公司看中，专利使用权授给了德国宝灵格-曼汉公司。后来罗氏以14亿美金的价格收购了IGEN公司，从而获取了电化学发光专利。2016年罗氏收购的IGEN的专利到期。 秦军博士： 在发明创造方面美国人很敢想并且有天赋，我研究过美国历史，这与这个国家移民的冒险精神有关。比如左轮**的发明，飞机的发明……手机的笔压触摸屏是其他公司发明的，但是美国苹果加以改进提升到指压触摸屏。光电能量转换是其他公司早就发明了，但用在医疗上是德州大学的Bard教授发明的，杨教授参与的。但我同时发现，好多科学的原研是出自于美国，但其实产业化是其他国家，比如苹果手机的核心屏幕是韩国三星等，手机生产在中国富士康等，全球的生化和免疫分析仪大部分是日本公司生产的。美国曾经是汽车大国，但是现在排名第一位的是德国大众，第二位的是日本丰田。因为垄断和社会化分工是美国市场的特色，小公司大多被大公司收购，所以小公司基本都是发明—被收购，再发明—再次被收购。随着经济全球化的发展和升华，这样的趋势越来越突出。小公司的特点是规模小，技术、商务的决策和变化相对容易，创新的代价和风险相对较小。大公司规模很大，资源充足，结构复杂庞大，产品管线丰富齐全，从产品开发到销售都从全国乃至全球来建网布局。从最快地实现利益最大化角度考虑，小公司聚焦于创新，大公司则完成商业化过程，各自都获得各自的财经利益，实现各自的商业目标。 在中国可不一样了，在中国医疗器械领域还没有巨无霸产生。发展好的IVD公司都是仪器也做、试剂也做、销售也做。每个总经理都要求“全才”，这样全才的企业家就形成了很高的行业壁垒，所以说中国最欠缺的是“全才的企业家”。“海归”专家技术很好，但是很难做到全才，“原生成长的企业家”销售做得很好，但是往往欠缺内控和管理……北京联众泰克公司是少有的“全才型”和“技术型”公司。核心人员来自于世界500强公司的国际化管理团队，既懂技术又懂管理，拥有国际化视野和战略管理。我司发明创造一个不少，还获得了药监局创新医疗器械的称号。我们获取的发明专利，就证明了这一点。 中国体外诊断分析仪的产业化需要加快步伐，既要提高基础技术水平，又要加强原始创新。掌握自主的知识产权，形成技术分工、合作互补的产业链应该就是中国实业兴国的基础和方向。 杨宏钧教授： 电化学发光技术早期的应用主要是免疫诊断和核酸检测等方面。近年来，在核酸检测方面，实时PCR， DNA芯片，以及新一代测序技术等迅猛发展。目前电化学发光技术主要应用于免疫诊断和免疫学研究等方面。电化学发光技术的优势完全取决于发光分子的电化学发光原理，灵敏度高，线性范围广，速度快等。从原则上来讲检测到的发光信号是在该浓度时能测到的最大值。在电极表面的溶液里，发光分子是被循环使用的，这就意味着发光分子在电极表面的溶液里浓度不变，是个常数，因此能够发出最强的光来。 电化学发光技术的优越性可从以下方面来理解： 1 发光分子本身的分子结构。三联吡啶钌的中心原子是钌，是一个多电子层结构的过度金属原子，它的外层电子轨道与配位体的分子轨道杂交重排，形成了能级分离，这个能级分离恰为可见光620nm。比较容易检测和直观判断。 2 溶液中存在着浓度远高于发光分子的三丙胺（Tripropylamine，简称TPA）。TPA在电极表面被氧化成游离态的正离子，该正离子脱掉一个氢离子（带正电荷）就变成化学性能极活跃的游离态TPA。这个游离态的TPA又从氧化后的三联吡啶钌获得一个正电荷生成TPA+进入溶液，而氧化后的三联吡啶钌被还原成激发态的三联吡啶钌。这是一个发光分子，激发态的三联吡啶钌发光释放能量后又返回到常态三联吡啶钌。所以在电极表面一方面发生TPA和三联吡啶钌的氧化反应，而在溶液中又发生游离态TPA还原氧化后的三联吡啶钌的还原反应。从总的结果看，电极表面三联吡啶钌的浓度没有变化，保持恒定；而溶液中的TPA是真正被氧化的物质。然而TPA的浓度远高于三联吡啶钌，所以氧化后的TPA仅仅是可忽略不计的很小部分。显然，发光的激发态三联吡啶钌的浓度取决于氧化后的三联吡啶钌的浓度，相当于取决溶液本体中的三联吡啶钌浓度。可见发光强度正比与溶液本体中三联吡啶钌的浓度。 3 在上述一系列反应中，电极表面的反应物分子的扩散过程是整个电极反应的控制步骤。所以，在发光的瞬间发光强度可达该发光分子浓度下的最大值，同时发光强度与溶液中发光分子的浓度一直保持线性关系。这就解释了电化学发光的线性范围那么广的原因。实际上，这种线性范围是受光电倍增管的线性范围所限制。一般来说，在620nm的可见光范围，光电倍增管的线性范围最多就是4-5个log的区间， 所以电化学发光本身的线性区间可延伸到更宽，但光电倍增管的光电响应不可能有这么宽的线性区间。而化学发光或酶促发光，反应动力学要复杂得多，是传质和化学反应（包括酶催化反应）混合控制的过程动力学，所以，根本不存在线性范围。是在一个小的区间内，把曲线近似为线性而已。纵上所述，电化学发光的优越性是其他化学发光或酶促发光等望尘莫及，无法比拟的。现在我们可用实验证明，电化学发光在4-5 log 的范围都能表示线性。 秦军博士： 我一直相信一点，就是做好自己，不忘初心，方得始终。就像苹果公司一样，我们不一定是触屏的First in class ，但是我们要做Best in Class。我们一直坚持自己的核心竞争力，就是哈佛大学教授迈克尔波特针对企业竞争优势时说的：“目标集聚、标歧立异，成本领先”，有时候面对竞争对手，只要我们不犯错误，就已经赢了，2018年以来，中国IVD上市公司屡传危机，其实每个时间段的风险也会有新的机会产生。我们不是机会主义者，我们是一个工匠精神的公司。联众泰克是一家专心致志做研发的公司，一直比较低调，现在产品开始销售了，才开始接受媒体采访。我们不做急功近利的产品，我们只做95分以上的产品。使用过的客户都说好。在化学发光仪器和试剂产品中，我司产品的客户口碑是非常好的。 言归正传，我公司其实有三十几个专利都已经得到了授权，我公司是一个“全板创业”的公司，就是公司没有明显的短板，就像水桶原理所说的，你所取得的成功大小，取决于你的短板。企业长板决定着公司想走多高多远，公司的短板，决定着公司最终能走到哪里。“发展中不忘稳健，稳健中不忘发展”。这是我公司的治理理念。IVD最大的特点是在于客户的再购买，口碑很重要。好的产品注定会有好的市场，更何况联众泰克公司核心团队很多都是来自于世界500强企业，管理经验丰富，这样就保证了公司的成长速度和方向的正确性。创业的乐趣，其实在于过程本身。我认为，一个企业的竞争力和发展潜力是成正比的。联众泰克是一个具有核心竞争力的企业，未来会有好的表现的。 受访者简介 秦军 博士 北京联众泰克总经理 医学和管理学背景、海外留学工作经历，原罗氏诊断总监，任职期间罗氏诊断的电化学发光产品，在中国市场5年增长10倍，研发经验20年。 杨宏钧 教授 “华裔电化学之父” 美国德克萨斯大学化学博士学位，师从于“电化学之父”巴德教授。曾任美国 IGEN 公司高级研究员，研制了第一台基于电化学发光的诊断仪器，实现了电化学发光技术的产业化和商业化。历任美国Genometrix 、Gene Logic 公司、上海生物芯片公司、Sirnaomics公司等的研发副总裁，曾任阿斯利康公司个性化治疗和生物标记物战略总监等。中国生物工程学会精准医学专业委员会共同主任。从2014年开始帮助联众泰克研发电化学发光设备和试剂。 结语 我国的体外诊断产业发展起步较晚，在中高端市场一直被国外厂家占据。但近年来，国家采取了一系列措施推动体外诊断产业创新发展，截止今年8月，已有45个体外诊断产品通过了创新医疗器械特别审查程序的申请，临床上已有一大批技术壁垒高的体外诊断产品实现了国产化，逐步打破国外垄断，实现国产替代。小编相信，未来的5年、10年，国产电化学发光技术一定能够取得一席之地，并且走向国际。
